La selenoproteina N (SEPN1) è una proteina del reticolo endoplasmatico (ER) i cui difetti ereditari originano la miopatia correlata a SEPN1 (SEPN1-RM). In questo studio, identifichiamo un’interazione tra SEPN1 e l’ossidoreduttasi ERO1A, indotta dallo stress del reticolo endoplasmatico. SEPN1 ed ERO1A, entrambi arricchiti nelle membrane associate ai mitocondri (MAM), sono coinvolti nella regolazione redox delle proteine. La deplezione di ERO1A nelle cellule knockout di SEPN1 ripristina la redox del reticolo endoplasmatico, riequilibra le MAM a breve raggio e recupera la bioenergetica mitocondriale. Il knockout di ERO1A in un contesto murino di perdita di SEPN1 attenua lo stress del reticolo endoplasmatico e migliora molteplici funzioni delle MAM, inclusi i livelli di Ca2+ e la bioenergetica, invertendo così la debolezza diaframmatica. Il trattamento dei topi knockout di SEPN1 con l’inibitore dello stress del reticolo endoplasmatico tauroursodesossicolico (TUDCA) riflette i risultati della perdita di ERO1A. È importante notare che le biopsie muscolari di pazienti con SEPN1-RM mostrano un’iperespressione di ERO1A, e i mioblasti primari derivati da pazienti SEPN1-RM trattati con TUDCA mostrano un miglioramento nella bioenergetica. Questi risultati indicano ERO1A come biomarker e obiettivo terapeutico valido, e TUDCA come trattamento farmacologico per SEPN1-RM.
Support Our Research
Support Our Research
