La pancreatite è una causa comune di ospedalizzazione e richiede una gestione clinica attenta. I soggetti colpiti presentano un aumentato rischio di sviluppare un cancro del pancreas a causa di una segnalazione aberrante e di una maggiore plasticità cellulare. Tuttavia, le dinamiche molecolari e cellulari che regolano il comportamento delle cellule epiteliali in risposta all’infiammazione rimangono in gran parte sconosciute.
In questo studio abbiamo osservato che l’infiammazione induce una riduzione mediata dal sistema di degradazione associata al reticolo endoplasmatico (ERAD) della proteina Niemann-Pick di tipo C1 (NPC1), determinando il sequestro del colesterolo libero all’interno dei lisosomi delle cellule acinari. La riduzione dei livelli di colesterolo intrapancreatico mediante ablazione genetica di Acly attenua la pancreatite indotta da ceruleina, mentre il targeting farmacologico di NPC1 peggiora il danno tissutale.
Dal punto di vista meccanicistico, l’accumulo di colesterolo lisosomiale viene rilevato dal complesso 1 della target meccanicistica della rapamicina (mTORC1), che promuove la metaplasia delle cellule acinari pancreatiche, un evento comunemente associato alla pancreatite e alla rigenerazione tissutale. Infatti, la supplementazione di colesterolo o l’inibizione di NPC1 favoriscono la metaplasia acinare-duttale (ADM) sia ex vivo sia in vivo, in modo dipendente da mTORC1.
Questi risultati identificano un asse metabolico/di segnalazione che guida la riprogrammazione delle cellule epiteliali pancreatiche in risposta all’infiammazione. Questo meccanismo si basa su un paradigma di “sensing” dei nutrienti finora documentato esclusivamente in condizioni patologiche.
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