Come i fattori trans-attivi essenziali che controllano l’espressione genica si siano evoluti mantenendo la capacità di interagire con i loro effettori naturali e con gli elementi cis-attivi sul DNA è una domanda fondamentale che richiede approcci multidisciplinari. Concentrandoci su un fattore di trascrizione (TF) attivato da ligando, nello specifico il recettore degli androgeni (AR), abbiamo indagato come i motivi lineari eucariotici esonici (ELM), gli omorepeat (HRep) e gli amminoacidi soggetti a modificazioni post-traduzionali (PTM) si siano evoluti in 536 specie, dai pesci cartilaginei fino a Homo sapiens. Combinando approcci in silico (SWISS-Model e Alphafold3), computazionali (dinamica molecolare) e biochimici e molecolari, identifichiamo ELM funzionalmente attivi presenti nell’AR umano e ne tracciamo l’origine fino ai Condritti, incluso uno nel dominio di legame al ligando (LBD), necessario per il legame con gli androgeni. Inoltre, forniamo evidenza che un ELM regolato dinamicamente tramite PTM attraverso un sito di fosforilazione criptico costituisca un antico segnale soppressivo, conservato dai pesci all’uomo. Abbiamo anche identificato un sito fosforilabile simile nel LBD degli altri recettori steroidei e dei loro antenati. Questi risultati fanno luce sul momento di comparsa e sul consolidamento duraturo di specifici ELM e delle loro PTM all’interno della famiglia dei recettori degli ormoni steroidei (SHR), evidenziando sia ELM specifici dell’AR comparsi precocemente e conservati dai pesci all’uomo, sia ELM emersi più tardi nei mammiferi.
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