L’atrofia muscolare spinobulbare (SBMA) è causata da espansioni di CAG nel gene del recettore degli androgeni. Il legame degli androgeni con il recettore degli androgeni espanso con poliglutamina (polyQ) attiva la SBMA attraverso una combinazione di meccanismi tossici a guadagno di funzione e perdita di funzione. Utilizzando linee cellulari, topi e campioni derivati da pazienti, dimostriamo che i co-regolatori del recettore degli androgeni, la demetilasi lisina-specifica 1 (LSD1) e la metiltransferasi dell’arginina 6 (PRMT6), sono sovraespressi in modo dipendente dagli androgeni specificamente nei muscoli scheletrici dei pazienti e dei topi con SBMA. LSD1 e PRMT6 cooperano e sinergicamente trasattivano il recettore degli androgeni, e il loro effetto è potenziato dalla poliglutamina espansa. Il silenziamento farmacologico e genetico di LSD1 e PRMT6 riduce la trasattivazione del recettore degli androgeni espanso in cellule SBMA e sopprime la tossicità nei moscerini SBMA. Inoltre, un approccio preclinico basato sul silenziamento mediato da miRNA di LSD1 e PRMT6 attenua le manifestazioni della malattia nei topi con SBMA. Queste osservazioni suggeriscono che mirare ai co-regolatori sovraespressi può attenuare il guadagno di funzione tossico del recettore degli androgeni senza esacerbare la perdita di funzione, evidenziando una potenziale strategia terapeutica per i pazienti con SBMA.
Sostieni la ricerca
