L’espansione della poliglutamina nel recettore degli androgeni (AR) causa l’atrofia muscolare spinobulbare (SBMA). I muscoli scheletrici sono un sito primario di tossicità; tuttavia, la comprensione attuale dei processi patologici precoci che avvengono e di come si sviluppano durante la progressione della malattia rimane limitata. Utilizzando topi transgenici e knock-in e biopsie muscolari derivate dai pazienti, dimostriamo che i topi con SBMA nella fase presintomatica sviluppano un difetto respiratorio che corrisponde all’espressione difettosa dei geni coinvolti nel accoppiamento eccitazione-contrazione (ECC), alla dinamica alterata della contrazione e ad un aumento della fatica. Questi processi sono seguiti da un’accumulazione dipendente dallo stimolo di calcio nei mitocondri e dalla disorganizzazione strutturale dei triadi muscolari. La deregulation dell’espressione dei geni ECC è concomitante con la maturità sessuale e l’aumento degli androgeni nel siero. Coerentemente con la natura dipendente dagli androgeni di queste alterazioni, la castrazione chirurgica e l’abbattimento dell’AR alleviano i processi patologici precoci e tardivi. Queste osservazioni mostrano che la deregulation dell’ECC e la respirazione mitocondriale difettosa sono eventi precoci ma reversibili, seguiti da una forza muscolare alterata, disomostasi del calcio e smantellamento della struttura dei triadi.
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