Gli androgeni e le molecole correlate agli androgeni esercitano una moltitudine di funzioni nei diversi tessuti, principalmente attraverso il legame con il fattore di trascrizione recettore degli androgeni (AR). Nonostante l’uso e l’abuso terapeutico diffuso degli androgeni come potenti agenti anabolizzanti, i meccanismi molecolari di questo effetto sui muscoli scheletrici sono attualmente sconosciuti. La massa muscolare in età adulta è regolata principalmente dall’asse della proteina morfogenetica ossea (BMP) del percorso del fattore di crescita trasformante (TGF)-β tramite il reclutamento della proteina omologa 4 dei madri contro il decapentaplegico (SMAD4). Qui dimostriamo che, una volta attivato, AR forma un complesso trascrizionale con SMAD4 per orchestrare un programma di ipertrofia muscolare modulando la dinamica di legame della cromatina di SMAD4 e migliorandone l’attività di trasattivazione. Abbiamo messo alla prova questo meccanismo d’azione utilizzando l’atrofia muscolare spinale e bulbare (SBMA) come modello di studio. Questa malattia neuromuscolare a esordio adulto è causata da un’espansione di poli-glutamina (polyQ) in AR ed è caratterizzata da debolezza muscolare progressiva e atrofia secondaria a una combinazione di degenerazione dei motoneuroni inferiori e atrofia muscolare primaria. Qui abbiamo trovato che la presenza di un tratto allungato di polyQ compromette la cooperazione di AR con SMAD4, portando all’incapacità di avviare un efficace programma di espressione genica anti-atrofia nei muscoli scheletrici in risposta alla denervazione. Inoltre, la consegna muscolo-ristretta di BMP7 mediata da virus associati all’adenovirus, sierotipo 9 (AAV9), è in grado di salvare l’atrofia muscolare nei topi SBMA, supportando lo sviluppo di trattamenti capaci di affinare la cooperazione trascrizionale AR-SMAD4 come un bersaglio promettente per SBMA e altre condizioni associate alla perdita muscolare.
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