La base biologica dell’elevata eterogeneità clinica della leucemia a grandi linfociti granulari T (T-LGLL) non è ancora completamente compresa e mancano terapie efficaci per questa malattia. Attraverso l’RNA-sequencing di T-LGL purificati, abbiamo rivelato profili di espressione genica e deregolazioni dei pathway nei principali sottogruppi di pazienti, definiti dal fenotipo CD8+ o CD4+ e dallo stato mutazionale di STAT3/STAT5B.Nel complesso, i pazienti con T-LGLL hanno mostrato una marcata deregolazione del trascrittoma rispetto ai controlli. Questo fenomeno è risultato più evidente nei pazienti CD8+ con mutazione STAT3, i più sintomatici, che sono emersi come un’entità biologica distinta, separata dagli altri sottogruppi di malattia. In particolare, i casi CD8+ con mutazione STAT3 hanno mostrato un’ampia sotto-regolazione genica, che si traduceva in una derepressione dei pathway di proliferazione e ciclo cellulare.Tra i geni sovraregolati nei casi CD8+ con mutazione STAT3 abbiamo riscontrato VCAM1, il repressore trascrizionale EZH2, il regolatore di p53 MDM2 proto-oncogene, nonché la sovraregolazione di PVT1, associata alla leucemogenesi, rappresentando la prima segnalazione di un’alterazione di RNA non codificante lungo nei T-LGL leucemici.L’impatto delle mutazioni di STAT5B sul trascrittoma dei T-LGL è risultato più limitato, e la sovraespressione della chinasi serina/treonina PIM1 proto-oncogene è stata identificata come una delle caratteristiche più rilevanti della T-LGLL CD4+ con mutazione STAT5B. Questo studio rappresenta un progresso significativo nella comprensione della patogenesi della T-LGLL, rivelando nuovi meccanismi oncogenici all’interno dei distinti sottotipi molecolari della malattia.
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