I Tumori Maligni delle Guaine Nervose Periferiche (MPNST) sono sarcomi aggressivi che possono insorgere sia sporadicamente che in pazienti con la sindrome genetica Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1). La prognosi è desolante, poiché le grandi dimensioni, il rischio di recidiva e la localizzazione anatomica rendono la chirurgia poco efficace, e non esistono terapie conosciute. Pertanto, è indispensabile identificare le caratteristiche molecolari dei MPNST che possano essere colpite in modo efficace e selettivo per prevedere opzioni terapeutiche. Qui, abbiamo scoperto che i MPNST esprimono alti livelli dell’enzima glicolitico Esokinasi 2 (HK2), noto per proteggere le cellule tumorali da stimoli nocivi quando si localizza alle MAMs (membrane associate ai mitocondri), siti di contatto tra mitocondri e reticolo endoplasmatico. Un peptide mirato contro HK2 che stacca HK2 dalle MAMs induce rapidamente una morte massiva delle cellule MPNST. Dopo aver identificato diverse metalloproteinasi della matrice (MMP) espresse nel microambiente dei MPNST, abbiamo progettato varianti del peptide mirato contro HK2 che presentano siti di clivaggio per queste MMP, rendendo tali peptidi attivabili in prossimità delle cellule tumorali. Abbiamo scoperto che il peptide con il sito di clivaggio MMP2/9 è il più efficace, sia nell’inibire la tumorigenicità in vitro delle cellule MPNST sia nel comprometterne la crescita nei topi. I nostri dati indicano che staccare HK2 dalle MAMs potrebbe aprire la strada a una nuova strategia terapeutica anti-MPNST, che potrebbe essere adattata flessibilmente alle caratteristiche di espressione delle proteasi del microambiente tumorale.
