Disifunzione mitocondriale e mitofagia sono spesso segni distintivi delle malattie neurodegenerative, come l’atrofia ottica autosomica dominante (ADOA), causata da mutazioni nella proteina chiave della dinamica mitocondriale, l’Optic Atrophy 1 (Opa1). Tuttavia, i secondi messaggeri che collegano la disfunzione mitocondriale all’inizio della mitofagia rimangono poco caratterizzati. In questo studio, dimostriamo che le mutazioni di Opa1 scatenano mitofagia dipendente dal Ca2+ sia nei neuroni mammiferi che in quelli di nematodi. L’eliminazione o l’espressione di Opa1 mutato nelle cellule gangliari retiniche di topo e nei neuroni motori di Caenorhabditis elegans portano a disfunzione mitocondriale, aumento dei livelli di Ca2+ citosolico e diminuzione della densità mitocondriale assiale. La chelazione del Ca2+ ripristina la densità mitocondriale nei processi neuronali, la funzione neuronale e la vitalità. Meccanisticamente, i livelli sostenuti di Ca2+ attivano la calcineurina e l’AMPK, che sono collocati nello stesso percorso genetico che regola la densità mitocondriale assiale. I nostri dati rivelano che la mitofagia nell’ADOA dipende dalla cascata di segnalazione Ca2+-calcineurina-AMPK.
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