L’attività di GTPasi della proteina mitocondriale correlata alle dinamline Optic Atrophy 1 (OPA1) regola il rimodellamento delle creste mitocondriali, il rilascio del citocromo c e l’apoptosi. Livelli elevati di OPA1 in diversi tumori si correlano a una ridotta sensibilità alle terapie e a una scarsa sopravvivenza, indicando la necessità di sviluppare specifici inibitori della GTPasi di OPA1. Uno screening ad alta processività di circa 10.000 composti ha identificato MYLS22, un derivato eterociclico N-pirazolico, come inibitore reversibile e non competitivo della GTPasi di OPA1. MYLS22 interagisce con OPA1 in vitro e nelle cellule, dove induce rimodellamento delle creste e frammentazione mitocondriale, dipendenti dall’integrità del suo sito di legame predetto per OPA1. Inoltre, MYLS22 potenzia il rilascio pro-apoptotico di citocromo c e sensibilizza le cellule di adenocarcinoma mammario alla terapia anti-Bcl-2, senza mostrare tossicità nelle cellule non tumorali. Attraverso studi di relazione struttura-attività di MYLS22, abbiamo ottenuto l’inibitore di OPA1 0 (Opitor-0), che ha inibito OPA1, promosso il rilascio di citocromo c e ripristinato la sensibilità alla terapia anti-Bcl-2 in modo più efficiente rispetto a MYLS22. Queste sonde chimiche validano OPA1 come target terapeutico per aumentare l’apoptosi delle cellule tumorali a livello mitocondriale
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