I muscoli scheletrici svolgono ruoli chiave nel movimento, nella postura, nella termogenesi e nel metabolismo dell’intero corpo. L’autofagia svolge ruoli essenziali nella regolazione della massa muscolare, della funzione e dell’integrità. Tuttavia, la macchina molecolare che regola l’autofagia è ancora incompletamente compresa. Nel nostro studio recente, abbiamo identificato e caratterizzato un nuovo gene dipendente da Forkhead Box O (FoxO), PHAF1/MYTHO (fattore di assemblaggio del fagoforo 1/ottimizzatore della macro-autofagia e della giovinezza), come un nuovo regolatore dell’autofagia che controlla l’integrità muscolare. PHAF1/MYTHO è sovraespresso in molteplici condizioni che portano all’atrofia muscolare, e la riduzione della sua espressione preserva dall’atrofia muscolare indotta da digiuno, denervazione, cachessia e sepsi. La sovraespressione di PHAF1/MYTHO è sufficiente a indurre atrofia muscolare. La riduzione prolungata di PHAF1/MYTHO causa un fenotipo miopatico severo, caratterizzato da autofagia compromessa, debolezza muscolare, degenerazione delle miofibre, iperattivazione del complesso 1 della target della rapamicina nei mammiferi (mTORC1) e difetti ultrastrutturali estesi, come l’accumulo di strutture proteiche e membranose e aggregati tubulari. Questo fenotipo miopatico viene attenuato con la somministrazione dell’inibitore di mTORC1, rapamicina. Questi risultati posizionano PHAF1/MYTHO come un nuovo regolatore dell’autofagia del muscolo scheletrico e dell’integrità dei tessuti.
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