I segnali microbici inducono il rilascio di trappole extracellulari dei neutrofili (NETs) attraverso la peptidil arginina deiminasi 4 (PADI4). A sua volta, la NETosi può propagare l’infiammazione a tessuti distanti. Ipotezziamo che PADI4 medii le interazioni tra il microbiota modificato dalla dieta e il metabolismo dell’ospite. Riportiamo che, nel tessuto adiposo di individui con obesità, la NETosi era associata a disglicemia. Nei topi, una dieta ricca di grassi (HFD) induceva non solo dismetabolismo e metainfiammazione, ma anche segni locali e sistemici di NETosi. L’eliminazione di Padi4nelle cellule ematopoietiche (Padi4KO) attenuava l’infiammazione epatica e adiposa e migliorava il metabolismo sotto HFD. Mentre le NETs erano in grado di compromettere l’integrità dell’epitelio intestinale, l’abolizione della NETosi preservava la funzione della barriera intestinale e riduceva l’endotossiemia metabolica dovuta all’HFD. L’eliminazione di Padi4 non preveniva la disbiosi indotta dalla dieta, ma i topi Padi4KO erano protetti dall’iperpermeabilità intestinale e dal danno metabolico dovuto al trasferimento di microbiota modificato da HFD. Poiché la delezione di Padi4 non attenuava gli effetti dismetabolici del lipopolisaccaride, abbiamo concluso che la NETosi agisce all’interfaccia microbiota-intestino, inducendo iperpermeabilità e diffusione sistemica di prodotti di origine batterica, aprendo così la strada alle conseguenze metaboliche dell’HFD. Infine, l’inibizione farmacologica di PADI4 ha riprodotto i risultati ottenuti nei topi Padi4KO sul metabolismo e sulla steatosi epatica, rivelando così un ruolo farmacologicamente modulabile di PADI4 nella mediazione degli effetti metabolici di un microbiota non salutare.
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