Alterazioni nell’ultrastruttura mitocondriale e ridotti livelli della proteina modellatrice delle creste Opa1 sono caratteristiche chiave delle miopatie mitocondriali e dell’invecchiamento. Abbiamo identificato e caratterizzato una terapia biologica che migliora i modelli di miopatia mitocondriale e da inattività muscolare aumentando i livelli di Opa1. L’analisi in silico ha individuato i microRNA (miRNA) 128-3p e la famiglia 148/152-3p come modulatori conservati della trascrizione di OPA1, riscontrati elevati in vari disturbi muscolari. Questi miRNA prendono di mira la regione 3′ UTR di OPA1 murino e umano, riducendone i livelli di mRNA e proteina, causando frammentazione mitocondriale e disorganizzazione delle creste. Esperimenti genetici confermano che i loro effetti mitocondriali dipendono dal legame con la 3′ UTR. Nelle cellule di pazienti con malattia mitocondriale e in modelli murini, i livelli elevati di miRNA specifici per OPA1 vengono ridotti da miRNA antagonisti (Opantimirs), i quali ripristinano l’ultrastruttura, la morfologia e la funzione mitocondriale. In vivo, gli Opantimirs correggono l’ultrastruttura mitocondriale e le dimensioni delle fibre nei muscoli di topi denervati e di topi con ablazione di Cox15, migliorando la forza in questi ultimi. Pertanto, la correzione biofarmacologica dell’ultrastruttura mitocondriale può migliorare le miopatie mitocondriali.
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