L’autofagia è un processo critico nella regolazione della massa muscolare, della funzione e dell’integrità. I meccanismi molecolari che regolano l’autofagia sono complessi e ancora parzialmente compresi. Qui, identifichiamo e caratterizziamo un nuovo gene dipendente da FoxO, d230025d16rik, che abbiamo chiamato Mytho (Macroautophagy and YouTH Optimizer), come regolatore dell’autofagia e dell’integrità del muscolo scheletrico in vivo. Mytho è significativamente sovraregolato in vari modelli murini di atrofia muscolare scheletrica. La deplezione a breve termine di MYTHO nei topi attenua l’atrofia muscolare causata dal digiuno, dalla denervazione, dalla cachessia cancerosa e dalla sepsi. Mentre la sovraespressione di MYTHO è sufficiente a innescare l’atrofia muscolare, la riduzione di MYTHO porta a un aumento progressivo della massa muscolare, associato a un’attivazione sostenuta della via di segnalazione mTORC1. La riduzione prolungata di MYTHO è associata a caratteristiche miopatiche severe, tra cui autofagia compromessa, debolezza muscolare, degenerazione delle miofibre e gravi difetti ultrastrutturali, come l’accumulo di vacuoli autofagici e aggregati tubolari. L’inibizione della via di segnalazione mTORC1 nei topi mediante trattamento con rapamicina attenua il fenotipo miopatico provocato dalla riduzione di MYTHO. I muscoli scheletrici di pazienti umani diagnosticati con distrofia miotonica di tipo 1 (DM1) mostrano una ridotta espressione di Mytho, attivazione della via di segnalazione mTORC1 e autofagia compromessa, suggerendo la possibilità che una bassa espressione di Mytho possa contribuire alla progressione della malattia. Concludiamo che MYTHO è un regolatore chiave dell’autofagia e dell’integrità muscolare.
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