La DNA polimerasi γ (POLγ), responsabile della replicazione del DNA mitocondriale, è composta da una subunità catalitica POLγA e da due subunità accessorie POLγB. Mutazioni in POLG, il gene che codifica per POLγA, causano diverse malattie mitocondriali. Abbiamo studiato le mutazioni più comuni di POLG (A467T, W748S, G848S, Y955C) caratterizzando varianti umane e murine di POLγ. I nostri dati rivelano che queste mutazioni compromettono significativamente le attività di POLγ, con le varianti murine che mostrano difetti più lievi. La crio-microscopia elettronica ha evidenziato differenze strutturali tra POLγ umana e murina, in particolare nella subunità POLγB, che potrebbero spiegare la maggiore attività della POLγ murina e la ridotta gravità delle mutazioni nei topi. Abbiamo inoltre generato una serie di modelli murini che riproducono le comuni mutazioni umane di POLG, fornendo informazioni cruciali sulla patogenesi dei disturbi correlati a POLG e stabilendo modelli solidi per lo sviluppo terapeutico. I nostri risultati sottolineano l’importanza di POLγB nel modulare la gravità delle mutazioni di POLG.
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