Nel cancro al seno, la proteina di fusione della membrana mitocondriale interna Optic Atrophy 1 (OPA1) risulta sovraregolata, e la sua inibizione è in grado di invertire la chemioresistenza acquisita. Tuttavia, non è ancora chiaro se l’inibizione di OPA1 colpisca anche le cellule normali della mammella. Dimostriamo che la sovraregolazione di OPA1 è un marcatore distintivo delle cellule di carcinoma mammario metastatico, che risultano selettivamente suscettibili all’inibizione di OPA1 rispetto a cellule normali isogeniche o a cellule tumorali localizzate. In un modello isogenico che copre cellule mammarie normali, trasformate e metastatiche, i livelli di Mitofusina 1 (MFN1) sono diminuiti progressivamente, mentre la proteina correlata alle dinamline 1 (DRP1) è diventata sempre più attiva, correlando con la frammentazione mitocondriale durante la progressione del tumore. Parallelamente, i livelli di OPA1 erano elevati nelle cellule invasive caratterizzate da mitocondri frammentati, creste compatte e alta respirazione. L’eliminazione di OPA1 ha ridotto selettivamente la respirazione mitocondriale, la proliferazione e la migrazione delle cellule metastatiche. Gli inibitori specifici di OPA1, MYLS22 e Opitor-0, hanno diminuito la migrazione e aumentato la morte delle cellule metastatiche, sottolineando OPA1 come una vulnerabilità selettiva del carcinoma mammario metastatico.
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