Background: Le cellule tumorali-initiatorie (TIC), note anche come cellule staminali cancerose, sono considerate una subpopolazione specifica di cellule necessarie per l’inizio e la metastasi del cancro; tuttavia, i meccanismi con cui acquisiscono le caratteristiche metastatiche non sono ben compresi.
Metodi: I livelli di trascrizione di LAMC2 sono stati valutati utilizzando set di dati trascrittomici disponibili pubblicamente, e l’immunoistochimica di LAMC2 è stata eseguita utilizzando un microarray di tessuti composto da tessuti di PDAC e pancreas normali. Il silenziamento e il tracciamento di LAMC2 sono stati effettuati utilizzando costrutti lentivirali shRNA e ricombinazione omologa mediata da CRISPR/Cas9, rispettivamente. Il contributo di LAMC2 alla tumorigenicità del PDAC è stato esplorato in vitro mediante saggi di invasione cellulare, migrazione, formazione di sfere e organoidi, e in vivo mediante saggi di crescita tumorale e metastasi. La sequenziamento dell’mRNA è stato eseguito per identificare i principali percorsi cellulari regolati verso l’alto nelle cellule che esprimono LAMC2. La diffusione metastatica indotta dalle cellule che esprimono LAMC2 è stata bloccata mediante inibizione farmacologica della segnalazione del fattore di crescita trasformante beta (TGF-β).
Risultati: Riportiamo una popolazione di cellule che esprimono LAMC2, dotata di una capacità di auto-rinnovamento potenziata, sufficiente per l’inizio e la differenziazione tumorale, e che guida la metastasi. Il profiling dell’mRNA di queste cellule indica una marcata firma squamosa e vie di segnalazione attivate in modo differenziale, critiche per la crescita e la metastasi del tumore, inclusa la deregulation della via di segnalazione TGF-β. Il trattamento con Vactosertib, un nuovo inibitore della piccola molecola del recettore TGF-β tipo I (chinasi simile ad attivina-5, ALK5), ha completamente abolito la metastasi polmonare, originata principalmente dalle cellule che esprimono LAMC2.
Conclusioni: Abbiamo identificato una subpopolazione altamente metastatica di TIC marcata da LAMC2. Strategie mirate a colpire la popolazione LAMC2 potrebbero essere efficaci nel ridurre l’aggressività tumorale nei pazienti con PDAC. I nostri risultati suggeriscono ulteriori studi su questa popolazione di TIC nel cancro pancreatico e l’esplorazione come potenziale bersaglio terapeutico e/o biomarcatore.
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