Background: Le proteine coinvolte nella fusione e scissione mitocondriale sono state proposte come obiettivi farmacologici nel cancro. Non è noto se la loro inibizione sia efficace nel cancro alla mammella triplo negativo (TNBC), che sviluppa quasi invariabilmente resistenza alla chemioterapia.
Methods: Abbiamo utilizzato una combinazione di analisi bioinformatiche di database genomici tumorali, inibizione genetica e farmacologica di Optic Atrophy 1 (OPA1), misurazioni della funzione e morfologia mitocondriale, profilazione di micro-RNA (miRNA) e analisi epistatiche formali per studiare il ruolo di OPA1 nella proliferazione, migrazione e invasione del TNBC in vitro e in vivo.
Results: Abbiamo identificato una firma di upregolazione di OPA1 nel cancro alla mammella che si correla con una prognosi peggiore. Di conseguenza, l’inibizione di OPA1 ha ridotto la proliferazione, migrazione e invasione delle cellule di cancro alla mammella in vitro e in vivo. Meccanisticamente, mentre il silenziamento di OPA1 non ha ridotto la respirazione mitocondriale, ha aumentato i livelli di miRNA della famiglia 148/152, noti per inibire la crescita e l’invasività tumorale. Infatti, questi miRNA erano epistatici a OPA1 nella regolazione della crescita e invasività delle cellule TNBC.
Conclusions: I nostri dati mostrano che l’inibizione mirata della proteina di fusione mitocondriale OPA1 limita la crescita del TNBC e indicano OPA1 come un obiettivo farmacologico nel TNBC.
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