La debolezza muscolare scheletrica è stata associata a diverse condizioni patologiche, tra cui sarcopenia e distrofia muscolare, ed è accompagnata da alterazioni del segnale del target della rapamicina nei mammiferi (mTOR). Volevamo chiarire il ruolo funzionale di mTOR nella contrattività muscolare. La maggior parte degli studi di perdita di funzione per il segnale di mTOR ha utilizzato il farmaco rapamicina per inibire alcuni dei segnali a valle di mTOR. Tuttavia, poiché la rapamicina non inibisce completamente tutti i segnali di mTOR, abbiamo generato un knockout doppio per mTOR e per la proteina di supporto di mTORC1, raptor, nel muscolo scheletrico. Abbiamo scoperto che il knockout doppio nei topi risulta in un fenotipo più grave rispetto alla delezione di raptor o mTOR da solo. Infatti, questi animali mostrano debolezza muscolare, aumentata denervazione delle fibre e un rallentamento del rilassamento muscolare dopo stimolazione tetanica. Questo è accompagnato da uno spostamento verso fibre a contrazione lenta e cambiamenti nei livelli di espressione di geni legati al calcio, come Serca1 e Casq1. I topi con knockout doppio mostrano una diminuzione della cinetica di decadimento del calcio dopo il tetano in vivo, suggerendo una ridotta riassorbimento del calcio. Inoltre, l’analisi di sequenziamento dell’RNA ha rivelato che molti geni downregolati, come Tcap e Fhod3, sono collegati all’organizzazione del sarcomero. Questi risultati suggeriscono un ruolo chiave del segnale mTOR nel mantenimento di un corretto rilassamento delle fibre nel muscolo scheletrico.
PUNTI CHIAVE: La perdita e la debolezza muscolare scheletrica sono state associate a diverse condizioni patologiche, tra cui sarcopenia e distrofia muscolare, e sono accompagnate da alterazioni del segnale del target della rapamicina nei mammiferi (mTOR). Il target della rapamicina nei mammiferi gioca un ruolo cruciale nel mantenimento della massa e della funzionalità muscolare. Abbiamo trovato che la perdita sia di mTOR che di raptor risulta in anomalie contrattile, con grave debolezza muscolare e ritardato rilassamento dopo stimolazione tetanica. Questi risultati sono associati a modifiche nell’espressione di geni coinvolti nell’organizzazione del sarcomero e nella gestione del calcio, e a un’impairment nel riassorbimento del calcio dopo la contrazione. Nel complesso, questi risultati forniscono una comprensione meccanicistica del ruolo di mTOR nella contrattività muscolare.
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