In questa review, dettagliamo lo stato attuale dell’applicazione della terapia genica ai disturbi mitocondriali primari (PMD). Gli approcci di sostituzione genica basati su virus adeno-associati ricombinanti (rAAV) per i disturbi genetici nucleari sono stati effettuati con successo in più di dieci modelli murini preclinici di PMD, grazie allo sviluppo di nuove tecnologie rAAV che consentono un targeting più efficiente degli organi. Finora, tuttavia, i maggiori progressi sono stati raggiunti per la Neuropatia Ottica Ereditaria di Leber, per la quale gli studi clinici di fase 3 con lenadogene nolparvovec hanno dimostrato efficacia e buona tollerabilità. Altri metodi per trattare i disturbi del DNA mitocondriale (mtDNA) hanno anche guadagnato attenzione, inclusi perfezionamenti delle nucleasi che degradano le molecole di mtDNA con varianti patogene, come le nucleasi attivatrici della trascrizione simili agli effettori, le nucleasi a dita di zinco e le meganucleasi (mitoARCUS). Gli approcci basati su rAAV sono stati utilizzati con successo per somministrare queste nucleasi in vivo nei topi. Gli sviluppi entusiasmanti nella tecnologia di editing genico CRISPR-Cas9 hanno ottenuto l’editing genico in vivo in modelli murini di PMD dovuti a difetti nei geni nucleari e i nuovi approcci di editing genico senza CRISPR hanno mostrato un grande potenziale per l’applicazione terapeutica nei disturbi mtDNA. Concludiamo la recensione discutendo le sfide nella traduzione della terapia genica nei pazienti, sia dal punto di vista dell’ottenimento di una trasduzione adeguata dell’organo che della progettazione degli studi clinici.
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