L’atrofia muscolare scheletrica è una caratteristica distintiva della cachessia, una condizione di deperimento tipica delle patologie croniche, che rappresenta ancora un bisogno medico insoddisfatto. Le alterazioni del segnale della proteina morfogenetica dell’osso (BMP)-Smad1/5/8 stanno emergendo come fattori determinanti del catabolismo muscolare, pertanto, caratterizzare queste perturbazioni è fondamentale per sviluppare approcci terapeutici. Abbiamo identificato due promotori della “resistenza alla BMP” nella cachessia cancerosa, nello specifico lo spazzino di BMP eritroferrone (ERFE) e l’inibitore intracellulare FKBP12. ERFE è sovraregolato nelle biopsie muscolari dei pazienti cancerosi cachettici e nei modelli murini di cachessia, dove la sua espressione è guidata da STAT3. Inoltre, il knockdown di Erfe o Fkbp12 riduce il deperimento muscolare nei topi cachettici. Per superare la resistenza alla BMP mediata da ERFE e liberare il freno sul segnale, abbiamo mirato a FKBP12 con una bassa dose di FK506. FK506 ripristina il segnale BMP-Smad1/5/8, contrastando l’atrofia dei miotubi attraverso l’induzione della sintesi proteica. Nei topi portatori di tumori cachettici, FK506 previene la perdita di peso corporeo e muscolare e protegge dall’alterazione della giunzione neuromuscolare, suggerendo un potenziale terapeutico per colpire l’asse ERFE-FKBP12.
