La distrofia muscolare a cintura degli arti R3 (LGMDR3) è causata da mutazioni nel gene SGCA che codifica per l’α-sarcoglicano (α-SG). Insieme a β-, γ- e δ-SG, l’α-SG forma un tetramero incorporato nel complesso proteico associato alla distrofina, essenziale per proteggere la sarcolemma dalle sollecitazioni meccaniche provocate dalla contrazione muscolare. La maggior parte dei casi di LGMDR3 è dovuta a mutazioni missenso, che risultano in α-SG non correttamente piegato, sebbene potenzialmente funzionale. Questi mutanti vengono prematuramente scartati dal controllo di qualità cellulare. Mancando una sottounità, il complesso SG viene distrutto. La perdita di funzione risultante porta all’instabilità della sarcolemma, al danneggiamento delle fibre muscolari e alla debolezza progressiva dei muscoli degli arti. LGMDR3 è gravemente invalidante e, sfortunatamente, ancora incurabile. Qui, proponiamo l’uso di piccole molecole, appartenenti alla classe dei correttori del regolatore della fibra cistica (CFTR), per recuperare i mutanti di α-SG difettosi nella piegatura e nel trasporto. In particolare, il correttore CFTR C17 ha indirizzato con successo il complesso SG contenente l’α-SG umano R98H verso la sarcolemma dei muscoli degli arti posteriori di un nuovo modello murino di LGMDR3. In modo notevole, la forza muscolare degli animali trattati è stata completamente recuperata. A nostra conoscenza, è la prima volta che un composto destinato alla fibrosi cistica viene testato con successo in una distrofia muscolare e potrebbe rappresentare un nuovo paradigma di trattamento per LGMDR3, così come per altre indicazioni in cui una proteina potenzialmente funzionale viene prematuramente scartata come difettosa nella piegatura. Inoltre, l’uso di piccole molecole per recuperare l’α-SG mutato endogeno ha un vantaggio evidente rispetto a procedure complesse come il trasferimento genico o cellulare.
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