La rimozione selettiva dei mitocondri disfunzionali tramite autofagia è cruciale per il mantenimento dell’omeostasi cellulare. Questo processo è avviato dalla traslocazione della ligasi E3 dell’ubiquitina Parkin verso i mitocondri danneggiati e richiede la chinasi PINK1, specifica per serina/treonina. In un insieme coordinato di eventi, PINK1 agisce a monte di Parkin in un percorso lineare che porta alla fosforilazione di Parkin, dell’ubiquitina e dei substrati mitocondriali di Parkin, per promuovere l’ubiquitinazione delle proteine della membrana esterna dei mitocondri. I mitocondri decorati con ubiquitina reclutano selettivamente i recettori dell’autofagia, che sono necessari per eliminare l’organello tramite autofagia. In questo lavoro, mostriamo un percorso molecolare precedentemente non caratterizzato che correla l’attivazione della fosfatasi dipendente dal Ca2+ Calcineurina alla traslocazione di Parkin e alla mitofagia dipendente da Parkin. La riduzione di Calcineurina o l’inibizione genetica impediscono la traslocazione di Parkin verso i mitocondri trattati con CCCP e compromettono la mitofagia indotta dallo stress, mentre l’attivazione di Calcineurina promuove il reclutamento mitocondriale di Parkin e la mitofagia basale. Calcineurina interagisce con Parkin e promuove la traslocazione di Parkin in assenza di PINK1, ma richiede l’espressione di PINK1 per eseguire la mitofagia nelle cellule MEF. L’attivazione genetica di Calcineurina in vivo aumenta la mitofagia basale nei neuroni e corregge la disfunzione locomotoria e i difetti respiratori mitocondriali in un modello di Drosophila con funzioni mitocondriali compromesse. Il nostro studio identifica Calcineurina come un nuovo attore chiave nella regolazione della traslocazione di Parkin e della mitofagia.
Sostieni la ricerca
