Backgroud: La perdita muscolare correlata al cancro si verifica nella maggior parte dei pazienti oncologici. Un importante regolatore della massa e della funzione muscolare adulta è la via Akt-mTORC1. Sebbene il segnale Akt-mTORC1 sia cruciale per l’omeostasi muscolare adulta, è anche un obiettivo principale di numerosi trattamenti oncologici. Il ruolo del segnale Akt-mTORC1 durante la cachessia cancerosa nel muscolo non è attualmente noto. Qui, ci siamo posti l’obiettivo di determinare come l’attivazione o l’inattivazione della via influisca sul muscolo scheletrico durante la cachessia cancerosa.
Metodi: Abbiamo utilizzato topi inducibili con knockout specifico per il muscolo di Raptor (mTORC1) per determinare l’effetto della riduzione del segnale mTOR durante la cachessia cancerosa. Al contrario, per capire se i muscoli scheletrici mantengano la loro capacità anabolica e se l’attivazione del segnale Akt-mTORC1 possa invertire la cachessia cancerosa, abbiamo generato topi in cui è possibile attivare inducibilmente Akt specificamente nei muscoli scheletrici.
Risultati: Abbiamo scoperto che il segnale mTORC1 è compromesso durante la cachessia cancerosa, utilizzando il modello di carcinoma polmonare Lewis e il modello di cancro del colon C26, ed è accompagnato da una riduzione dei tassi di sintesi proteica del 57% (P < 0.01). Ulteriori riduzioni del segnale mTOR, come visto negli animali con knockout di Raptor, portano a un aumento di 1.5 volte del flusso autofagico (P > 0.001), ma non aumentano ulteriormente la perdita muscolare. D’altra parte, l’attivazione del segnale Akt-mTORC1 in animali già cachettici inverte completamente la perdita del 15-20% di massa e forza muscolare (P < 0.001). È interessante notare che l’attivazione di Akt solo nei muscoli scheletrici normalizza completamente la deregulation trascrizionale osservata nei muscoli cachettici, nonostante non abbia effetti sulla dimensione del tumore o sulla massa della milza. Inoltre, oltre a stimolare la crescita muscolare, è anche sufficiente a prevenire l’aumento della degradazione proteica normalmente osservata nei muscoli degli animali portatori di tumori.
Conclusioni: Qui dimostriamo che l’attivazione del segnale Akt-mTORC1 è sufficiente a invertire completamente la perdita muscolare dipendente dal cancro. È interessante notare che questi risultati mostrano che il muscolo scheletrico mantiene le sue capacità anaboliche anche durante la cachessia cancerosa, fornendo forse una spiegazione per alcuni degli effetti benefici osservati nell’esercizio fisico nei pazienti oncologici.
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