Background: La disfunzione della segnalazione dei nucleotidi ciclici nei neuroni postgangliari simpatici contribuisce al deterioramento della gestione intracellulare del calcio (Ca2+) e allo sviluppo della disautonomia nelle prime fasi dell’ipertensione, sebbene come ciò avvenga sia poco compreso. Evidenze emergenti supportano il distacco dei signalosomi in compartimenti cellulari distinti che coinvolgono PDEs (fosfodiesterasi) sensibili ai nucleotidi ciclici, che potrebbero essere alla base del fenotipo autonomico nei neuroni stellati.
Methods: Utilizzando una combinazione di sequenziamento RNA a singola cellula insieme a sensori basati su trasferimento di energia di Forster per monitorare l’adenosina 3′,5′-monofosfato ciclico, la fosforilazione dipendente dalla PKA (chinasi proteica A) e il GMP ciclico (guanosina 3′,5′-monofosfato ciclico), abbiamo testato l’ipotesi che la disregolazione avvenga in una sotto-famiglia di PDEs nel citosol e nella membrana mitocondriale esterna dei neuroni del ganglio stellato.
Results: I geni PDE2A, 6D, 7A, 9A erano altamente espressi nei neuroni giovani di Wistar e conservati anche nei neuroni dei ratti spontaneamente ipertesi (SHR). Nei neuroni stellati dei ratti SHR preipertesi, abbiamo trovato che i livelli di adenosina 3′,5′-monofosfato ciclico e cGMP alla membrana mitocondriale esterna erano diminuiti rispetto ai neuroni normali. La ridotta risposta all’adenosina 3′,5′-monofosfato ciclico era dovuta all’attività idrolitica della PDE2A2 sovraespressa localizzata nei mitocondri. I livelli normali di adenosina 3′,5′-monofosfato ciclico sono stati ripristinati mediante inibizione della PDE2A. C’era anche una maggiore fosforilazione dipendente dalla PKA nel citosol e alla membrana mitocondriale esterna nei neuroni dei ratti spontaneamente ipertesi, dove questa risposta era regolata dalle fosfatasi proteiche. La risposta al cGMP è stata ripristinata solo mediante inibizione della PDE6.
Conclusions: In sintesi, questi risultati suggeriscono che l’inibizione specifica del sito di PDE2A e PDE6D alla membrana mitocondriale esterna potrebbe fornire un target terapeutico per migliorare il danno simpatico cardiaco durante l’insorgenza dell’ipertensione.
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