“Modelling POLG mutations in mice unravels a critical role of POLγΒ in regulating phenotypic severity”: è il titolo dello studio pubblicato sulla prestigiosa rivista internazionale “Nature Communications” dal team di ricercatori guidato da Carlo Viscomi, professore associato al Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Padova e Principal investigator del VIMM.

Lo studio fa luce su come le mutazioni in un enzima fondamentale per la nostra salute, la DNA Polimerasi gamma (POLγ), possano causare gravi malattie mitocondriali. Questo enzima è infatti responsabile della replicazione del DNA nei mitocondri, le “centrali energetiche” delle nostre cellule. Quando POLγ non funziona correttamente, il DNA mitocondriale diventa instabile, con conseguenze potenzialmente molto gravi per l’organismo.  

Per cercare di capire meglio i meccanismi alla base di queste patologie, i ricercatori hanno prodotto versioni mutate della proteina per analizzarne la struttura e la funzione, e hanno riprodotto le stesse mutazioni in modelli murini per osservare gli effetti sull’intero organismo.

Tutte le mutazioni analizzate riducono in modo significativo l’attività della POLγ. Utilizzando la microscopia crioelettronica, il team ha identificato differenze strutturali tra la proteina umana e quella murina, in particolare nella subunità accessoria chiamata POLγB. che ha la funzione di stabilizzare l’enzima. Queste differenze rendono l’enzima murino più resistente alle mutazioni rispetto a quello umano e spiegano perché nei topi le stesse mutazioni causano difetti meno gravi rispetto all’uomo.

«Questo studio è importante per due motivi. Da un lato, ci aiuta a capire meglio i meccanismi molecolari delle malattie dovute a mutazioni in POLG. Dall’altro, apre nuove prospettive per lo sviluppo di farmaci o terapie geniche in grado di correggere o compensare i difetti causati dalle mutazioni di POLG” sottolineaCarlo Viscomi.